@MASTERSTHESIS{ 2012:2091717038,
 	title = {Estudos de QSAR 2D e 3D para derivados de aminoimidazóis, aminohidantoínas e aminipiridinas com atividade inibitória sobre a enzima beta-secretase humana},
 	year = {2012},
 	url = "http://tede2.uefs.br:8080/handle/tede/1009",
 	abstract = "A doença de Alzheimer (DA) é uma desordem progressiva, neurodegenerativa caracterizada fisiologicamente pela degeneração dos neurônios colinérgicos e formação de placas senis contendo peptídeo β-amilóide, que leva ao quadro de perda cognitiva, de memória e demência. O principal evento fisiopatológico na DA é a deposição extracelular do peptídeo β-amilóide (βA), que se origina da ação preoteolítica da enzima beta-secretase humana (BACE-1) sobre a proteína precursora do amiloide (APP).  Por essa razão, inibidores de BACE-1 podem atuar com maior eficácia terapêutica sobre o processo patológico da DA, visto que o mecanismo de ação dos fármacos atualmente disponíveis para o tratamento proporciona somente alívio temporário dos sintomas da doença, não alterando a sua progressão.  O planejamento recente de fármacos inibidores de BACE-1 tem buscado o desenvolvimento de moléculas não peptídicas a fim de superar as limitações farmacocinéticas dos derivados miméticos do estado de transição. Contudo, a potência desses compostos ainda precisa ser otimizada. Visando contribuir para este objetivo modelos de QSAR 2D baseados em descritores topológicos e em fragmentos moleculares (Holograma QSAR), assim como modelos de QSAR 3D (CoMFA) foram desenvolvidos para uma série de 102 derivados de aminohidantoinas, aminoimidazóis e aminopiridinas que inibem BACE-1. Os modelos de HQSAR apresentam boa qualidade estatística (r2 = 0,85/  q2 = 0,84 e r2pred = 0,70) e sugerem que o grupo amino ligado ao núcleo central aminoimidazol e aminihidantóinico, bem como o nitrogênio do anel piridínico tem contribuição positiva para a potência, todavia, foi a análise integrada desse resultado com aqueles oriundos dos modelos de QSAR baseados em descritores topológicos, (r2= 0.87, q2= 0.85 e r2pred= 0,84) que permitiu identificar fatores eletrônicos (GGI5 e GGI6) como os principais responsáveis por essa contribuição. O melhor modelo CoMFA (r2 = 0,91/  q2 = 0,73 e r2pred= 0,86) foi obtido a partir do alinhamento molecular pela máxima subestrutura comum, utilizando conformações geradas através da comparação por similaridade morfológica de todos os inibidores com os ligantes encontrados nas estruturas cristalográficas 3INF ou 3L38 (Alinhamento IV). A análise dos mapas de contorno sugere por exemplo que existe uma interação estericamente desfavorável na região próxima ao núcleo aminoimidazol, enquanto não há restrição estérea significativa na posição para do anel o-cloro piridínico. A partir dessas observações estratégias de modificações estruturais foram propostas para a obtenção de derivados congêneres mais potentes.",
 	publisher = {Universidade Estadual de Feira de Santana},
 	scholl = {Mestrado Acadêmico em Biotecnologia},
 	note = {DEPARTAMENTO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS}
}